Nobel de Medicina para los descubridores de los mecanismos que regulan los ritmos circadianos

Fuente: Periódico «El Mundo«.

Fecha: 2/10/2017.

Autores: CRISTINA G. LUCIO | LAURA TARDÓN

La Asamblea Nobel del Instituto Karolinska de Estocolmo ha distinguido con el Premio Nobel de Medicina a los investigadores estadounidenses Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash y Michael W. Young. El galardón se debe a sus investigaciones sobre los mecanismos moleculares que regulan los ritmos circadianos.

Los científicos estadounidenses pueden considerarse los ‘relojeros’ del organismo ya que, gracias a su trabajo, ha sido posible conocer los engranajes que pautan nuestros ritmos biológicos.

El sueño, la alimentación, la presión arterial o los niveles hormonales están regulados por relojes internos que nos ayudan a adaptarnos a los cambios de nuestro entorno, como los ciclos de luz y oscuridad.

Desde el siglo XVIII, mediante el estudio de las plantas, se sabía que los seres vivos tienen relojes biológicos internos que preparan al organismo para la fluctuaciones del día. Sin embargo, hasta los años 80 no pudieron identificarse los genes implicados en su correcto funcionamiento.

Intrigados por conocer los engranajes de estos relojes biológicos, Michael Young desde su laboratorio de la Universidad Rockefeller de Nueva York y Jeffrey Hall junto a Michael Rosbash desde la Universidad Brandeis de Boston comenzaron a realizar experimentos con moscas de la fruta.

Tuvieron éxito y, en 1984, lograron identificar un gen que bautizaron como «period» y que, según demostraron, era clave para controlar adecuadamente los ritmos biológicos.

Posteriormente, Hall y Rosbash descubrieron que el gen «period» codificaba una proteína -denominada PER- que se acumulaba en el citoplasma de las células durante la noche y, en cambio, se degradaba durante el día. Oscilaba en sincronía con el ritmo circadiano. Como argumenta Juan Antonio Madrid Pérez, director del Laboratorio de Cronobiología de la Universidad de Murcia, «los niveles de este tipo de proteínas alcanzan su máximo cuando se acerca el nuevo día. Después, dichas proteínas se mueven al núcleo, que es donde reprimen su propia síntesis. Ellas mismas se inhiben y degradan» y así se suceden los ciclos cada 24 horas.

Este descubrimiento dio paso a una cascada de hallazgos que mostraban el funcionamiento de la maquinaria que ‘ponía en hora’ los relojes biológicos en el interior de la célula. Es decir, el gen «period» ya no es el único conocido. Forma parte de una serie de genes ‘reloj’ que componen la base molecular de los ritmos circadianos y son los que permiten que «las células funcionen cíclicamente generando cambios a lo largo de 24 horas y estos se repitan cada día», explica Madrid Pérez.

Y, además, los investigadores premiados también pusieron de manifiesto que los engranajes que marcan los ritmos biológicos son similares en distintas especies, tanto en las plantas, como animales y humanos, lo que significa que «este mecanismo es tan básico y fundamental como la respiración», subraya el experto español.

Existe un reloj principal que, conectado con los ojos, recibe información sobre la existencia de luz u oscuridad. Como si fuera un director de orquesta, este reloj sincroniza a otros relojes periféricos, que se encuentran situados en el riñón, el corazón o el hígado.

Estos relojes se encargan, por ejemplo, de coordinar las órdenes para que, por la noche, suban los niveles de melatonina, que es la hormona que anuncia al organismo que ‘ya es hora de dormir’.

Si estos relojes se desajustan -sería el caso de los trabajadores a turnos-, pueden aparecer problemas. De hecho, hay evidencias de que la cronodisrupción aumenta el riesgo de alteraciones, como el síndrome metabólico, el insomnio o trastornos de memoria, entre otros. Y, sin embargo, el correcto funcionamiento de estos genes resulta «fundamental para el buen estado cerebral y metabólico, reduce el riesgo de obesidad y diabetes, tiene un importante papel en el mantenimiento de la presión arterial durante la noche…», señala Madrid Pérez. Al final, «entre un 10% y un 30% de todo el genoma está influido por este reloj biológico», justifica el experto español.

En medicina, este conocimiento de los mecanismos de los relojes biológicos están ayudando a entender «por qué un fármaco es más potente o más tóxico a una hora que a otra». Por ejemplo, «sabemos que la mayoría de los medicamentos para la hipertensión son más eficientes a la hora de dormir que por la mañana». La investigación en torno a las aplicaciones de estos mecanismos está avanzando sobre todo en los últimos 10 años.

A partir de los hallazgos de los tres premiados, «se ha abierto un enorme campo de estudio», añade Salvador Aznar Benitah, profesor de investigación en el Instituto Catalán de Investigación y Estudios Avanzados (ICREA) y del Instituto de Investigación Biomédicas de Barcelona. «En nuestro laboratorio, analizamos los ritmos circadianos de las células madre. Intentamos entender por qué una herida se cura o las razones por las que la piel se regenera«. Si las células madre de la piel saben en qué franja horaria no deben dividirse para protegerse en la medida de lo posible de los efectos dañinos de los rayos ultravioleta es gracias a su reloj biológico. «En dos artículos publicados en agosto en la revista ‘Cell’, también analizamos lo que le pasa a las células madre de la piel, el hígado y los músculos durante el envejecimiento. Hemos visto que si pierden el reloj circadiano, presentan más daño».

Por tales repercusiones, para el también investigador del Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB) Virgen de la Arrixaca, este premio «ha sido una noticia excelente, especialmente para quienes trabajamos en el campo de los mecanismos moleculares de los ritmos biológicos. Me ha sorprendido porque, aunque cada vez cobra más importancia la cronobiología, cuando comencé (alrededor de 1980), había muy pocos investigadores. Este premio proporciona un gran estímulo para seguir trabajando».

Un Nobel «muy merecido», se encargan de resaltar tanto los dos expertos españoles anteriores como Francisco Martín, investigador del Instituto Cajal del CSIC. Martín también está trabajando con la mosca de la fruta. Se desconoce cuál es el mecanismo por el que los ritmos están alterados en enfermedades como determinados tipos de cáncer y «tampoco se sabe si dichas alteraciones son causa o consecuencia. Nosotros tenemos en el laboratorio un modelo de tumor cerebral sobre el que estudiamos a través de qué mecanismo afectan los ritmos circadianos de la mosca», señala Martín.

Los investigadores

Nacido en Nueva York en 1945, Jeffrey C. Hall se graduó en 1971 en la Universidad de Washington y, tras realizar una estancia postdoctoral en el Instituto de Tecnología de California, entró a formar parte de la Universidad Brandeis, donde ha pasado gran parte de su carrera y en cuyos laboratorios realizó los experimentos que le han valido el Nobel. Actualmente trabaja en la Universidad de Maine.

Estrecho colaborador de Hall, Michael Rosbash nació en 1944 en Kansas City y obtuvo su doctorado en el Instituto de Tecnología de Massachusetts. Después de pasar tres años en la Universidad de Edimburgo, en Escocia, Rosbash volvió a EEUU y, en 1974, el mismo año que Hall, comenzó su andadura en Brandeis.

Así recibió Rosbash la noticia del galardón:

Por su parte, Michael W. Young, nacido en 1949 en Miami, se graduó en la Universidad de Texas en 1975. Tras unos años en la Universidad de Stanford, llegó en 1978 a Nueva York y desde la Universidad Rockefeller llevó a cabo su carrera como investigador.